ショックに対する循環管理は救急・集中治療の根幹をなす部分である。特に出血性ショック、敗血症性ショックは頻度も高く、
輸液・血管作動薬の使用やその指標に迷うことも多い。2008年に改訂されたSurviving Sepsis Campaign Guideline（以下SCCG2008）
1)ではearly goal-directed therapy（EGDT）が強く推奨され、一般臨床医にも分かりやすいプロトコールになっている。
しかしながら中心動脈圧（CVP）を指標とした輸液管理や血管作動薬の使用についてはまだまだ議論も多い。
近年様々な循環モニタリング機器が登場するなか、状況に応じてそれらをうまく活用・評価して治療に結びつけることが肝要である。
うっ血性心不全などの一部の心原性ショックを除いて、ショック時の初期輸液（initial fluid resuscitation）は必要不可欠である。
SCCG2008のEGDTでは、敗血症性ショックの初期輸液の指標として、中心静脈圧（CVP）8~12mmHg（人工呼吸器使用時は12~15mmHg）、
平均動脈圧≧65mmHg、尿量≧0.5ml/kg/hr、中心静脈（上大静脈）血酸素飽和度≧70%、もしくは混合静脈血酸素飽和度≧65%を掲げている。
さらに初期輸液によっても静脈血酸素飽和度が目標に達しない場合は、さらなる輸液やヘマトクリット≧30%を目標に赤血球輸血を行うか、
ドブタミンを最大20μg/kg/minまで追加するとしている1)。これらは簡便で分かりやすいため、多くの臨床医に浸透しつつあるが、
CVPを指標とした輸液管理・前負荷評価には異論も多い。
MaricらはSystematic Reviewにて、術後や敗血症、ICU管理患者でCVPと循環血液量との関係を検討している2)。
その結果CVPと血液容量の相関係数は0.16、輸液負荷に反応した患者群のCVPと心係数の相関係数は0.18、ROC曲線下面積も0.56と非常に低い相関関係であり、
コインをはじくのと同様と一蹴している。輸液に反応した前後のCVPにも有意差はなく、CVPに依拠した輸液負荷や利尿剤による
volume controlは根拠が不十分で再検討が必要と結論づけている。CVPはあくまで右心房圧の指標で、
循環血流量や前負荷を反映しない可能性があることには留意しなければならない。
以前よりCVP、肺動脈楔入圧、左室内径などは健常者においては弱い相関はあるものの、ICU患者では正確な前負荷の予測因子とはならないことが報告されている。
容量（Volume）を圧（Pressure）で推定しようとするdimensionの違いにそもそも無理があるようである。また周術期患者では多すぎる輸液がICU滞在日数、
人工呼吸管理日数、感染症発生率を上げているという報告も多い。それゆえ適切な前負荷の指標に対する要求は大きい。そんななか、
人工呼吸管理下で動脈圧波形の呼吸性変動（PPV：pulse pressure variation）が役に立ちそうだというreviewが発表された。
Aulerらは術後や敗血症・ICU入室患者を対象とした12のstudyをreviewし3)、動脈圧の呼吸性変動（PPV）のカットオフを13%とすると、
輸液への反応性の有無を陽性適中率94%、陰性適中率96%で区別することができるとした3)。なお輸液への反応性は
stroke volume index（SVI）もしくはcardiac index（CI）が15%以上増加したものとしている（このような臨床試験では多くの文献が輸液負荷後
CI 15%前後の増加を輸液反応群としていることが多い）。注意すべき点はPPVは前負荷だけでなく、自発呼吸やtidal volume、不整脈の影響を受けるため、
人工呼吸管理下で一定したtidal volume・PEEPのもとでかつ洞調律の時に測定しなければならないことである。
動脈圧、Stroke volume等の呼吸性変化を輸液の前後で調べ、輸液への反応性を検討したsystemic review（meta-analysis）もある4)。
29のstudy（計685人）を検討したところ、輸液後のCIとベースラインの(PPV)、stroke volume variation(SVV)、systolic pressure variation(SPV)
との相関係数はそれぞれ0.78, 0.72, 0.72であった。AUCはそれぞれ0.94, 0.84, 0.86であり、CVPの0.55、global end-diastolic volume indexの
0.56、LV end-diastolic area indexの0.64と比較して良好な値であった。PPVの閾値を12.5%とすると、感度89%、特異度88%、オッズ比59.86であった。
SVVの閾値を11.6%とすると、感度82%、特異度86%、オッズ比27.34で輸液への反応性を予測できるとしている。
近年はSV、SVV、CIなどは肺動脈カテーテルだけでなく、FloTrac®やPiCCO®などを用いて比較的低侵襲的で連続的なモニタリングが可能である。
特にFloTrac®は既存の動脈圧ラインに接続するだけの簡便なものであり、著者らも好んで使用している。
CannessonらはFloTrac®を用いた一回心拍出量の呼吸性変化（SVV）、動脈圧波形の呼吸性変化（PPV）を
人工呼吸器管理下で25人の冠動脈バイパス手術患者を対象に検討している5)。500mlの人工膠質液負荷前後でSVV、PPVを記録し、
肺動脈カテーテルによって測定したCIが15%以上増加したものを輸液反応群とした。17人の患者が輸液に反応し、
SVVの閾値を10%とすると感度82%、特異度88%で輸液反応性の指標となったとしている。
Hoferらは心臓手術患者においてFloTrac®により測定されたSVVとPiCCO®により測定されたSVVを比較している6)。
体位を30°頭位挙上した状態から30°頭を下げた状態に変化させるとSVは増加するが、SVVは有意に低下する。
FloTrac®とPiCCO®によるSVVの変化は同様のもので、SVVの閾値としてはSVVFloTrac 9.6%とSVVPiCCO 12.1%と若干の違いはあるものの、
どちらもSVVは輸液反応性を同じように予測できたとしている。
FloTrac®を用いることによりSV、SVVをリアルタイムに確認することができる。また中心静脈カテーテルも挿入されていることが多いので、
CVPの測定結果と合わせれば、SVRI＝（MAP-CVP）×80／CIから末梢血管抵抗が概算できる。これらの指標により補液をするのか、
血管収縮薬を使うのか、強心薬を使うのかを判断することが可能となる。ただし、FloTrac®の心拍出量測定については他の測定法と比較して
遜色ないという報告が多い一方で、疑問視する報告もある。
Comptonらは血管作動薬を必要とするような血行動態が不安定な患者の心拍出量をPiCCO®（大腿動脈ライン）とFloTrac®（橈骨動脈ライン）
を用いて測定し比較した7)。25人の患者で平均3日間、延べ324回の測定を行った結果、FloTrac®から得られた心係数はPiCCO®
から得られたものよりも明らかに低かった（差0.68L/min/m2）。大腿動脈と橈骨動脈の動脈血圧にも差が見られたため、この影響もあるであろうが、
血行動態が不安定な患者では、FloTrac®による測定は心拍出量を過小評価する可能性があり注意が必要としている。
PiCCO®やFloTrac®による循環状態の評価は今後救急・集中治療領域ではより広く活用されていくことになると思われる。
これらのリソースが利用できない場合には心エコーによるmodified Simpson法やパルスドプラ法を用いた心拍出量計測も有用と思われる。
繰り返し簡便に利用できるという点では、エコーによる下大静脈径（IVC径）の呼吸性変動の有用性も高い。
最新の文献ではないが、Feisselらは呼吸不全を伴う人工呼吸管理下の敗血症性ショック患者39人を対象に、
IVCの呼吸性変動が前負荷の指標となり得るかを前向きに検討している8)。まずCardiac Output：CO（心エコーのパルスドプラ法から算出）
とΔDIVC（IVCの吸気時最大径-呼気時最小径／2つの径の平均 ）を測定し、その後8ml/kgの膠質液を20分で投与し、再度COとΔDIVCを測定した。
前後でCOが15%以上増加したものを輸液反応群、15%以下を無反応群とした。全体では輸液負荷後にCO 5.7→6.4L/min有意に上昇し、
ΔDIVCは13.8→5.2%と有意に低下した。16人が輸液に反応したが、輸液反応群は無反応群に比較して著明にΔDIVCが減少（25→6%, P＜0.001）し、
COも増加（r=0.82, P＜0.001）した。ΔDIVC 12%をカットオフとすると輸液反応群と無反応群を陽性的中率93%、陰性的中率92%で区別できた。
すなわち、ΔDIVCが12%以上あれは輸液反応性が期待できる、つまりまだ前負荷が足りないという判断になる。
Barbierらも呼吸不全を伴う人工呼吸管理下の敗血症性ショック患者23人を対象に次のような検討を行った9)。
IVCの伸展性（distensibility index：dIVC）＝（吸気時の最大IVC径-呼気時の最小IVC径）／呼気時の最小IVC径）とCIを測定し、
その後7ml/kgの膠質液を投与し、輸液反応性を検討。輸液後CIが15%以上増加したものを輸液反応群、それ以下を無反応群とした。
その結果、dIVC 18%で区切ると、感度90%、特異度90%で輸液反応群と無反応群を区別することができた。
またベースラインのdIVCとCIの増加はr=0.9と非常に強い相関を認めた。一方、ベースラインのCVPは輸液反応性を正確に予測できなかった。
Yanagawaらは外傷患者で同様の検討をしている10)。外傷による出血性ショック患者30人を前向きに検討。初期輸液に反応した群（responder）
と一時的に反応した群（transient responder）に分類した。2群間に外傷の重傷度（ISS）以外の差はなかった（当然responderの方が外傷の重症度は軽い）。
輸液負荷後2群間で血圧・脈拍・Base Excess・ヘモグロビン値などに変化は無かったものの、呼気時のIVC径のみがresponderで有意に拡大していた。
ただし、エコーによるIVC径の呼吸性変動の計測はミリメートル単位で、評価が難しいことも多い。
自発呼吸・陽圧換気・PEEPの程度やエコーのプローブによる圧迫などの影響も受けることにも留意しなければならない。
初期輸液について総括するとショック状態の患者に対する輸液負荷はファーストラインの治療法であるが、
どの報告でもショック状態で輸液に反応する患者は50%程度である。non-responderにいたずらに輸液を負荷しても肺水腫や浮腫を助長するだけであり
non-responderにはむしろ血管作動薬や強心薬の適応を考慮しなければならないかもしれない。輸液反応性が期待できるかどうかの判断は、
かつては血圧、脈拍、皮膚ツルゴール、胸部X線、身体所見などに依拠していた。近年の研究では中心静脈圧や肺動脈楔入圧などは輸液反応性の指標とはならない。
そこで人工呼吸管理下でも測定できるIVC径の呼吸性変動、SPV、PPV、SVVが比較的非侵襲的で有用とされる。
ただしこれらは心房細動などの不整脈や自発呼吸が残っていると不正確となる。またSVVに関してはPressure support
下では輸液反応性の指標とならなかったという報告もあり、よくSedationをかけ、一定したTidal Volume・PEEP下で測定することが条件となる。
このように前負荷の絶対的な指標が存在しない現在、これらの検査を組み合わせ、患者の全身状態、循環動態、心機能、腎機能、尿量、
PaO2/FiO2比、fluid balanceなどを総合的に判断し、輸液をするのか、血管作動薬・強心薬を入れるのか、利尿をかけるのかを判断すべきであると思われる。
いくら前負荷や心拍出量の良い指標があったとしても、それをどう解釈し、どう治療に結びつけるかは臨床医の腕しだいである。
ショック患者に輸液をするのはそう難しくはないが、どのぐらい、いつまで輸液するのか、どのタイミングで利尿を図るのかの判断は容易ではない。
各種ショック患者において初期輸液に反応しない場合は、何らかの強心薬・血管作動薬が必要となることが多い。前述のSSCG20081)
でも敗血症性ショック時は初期輸液を行いつつ、EGDTの目標値に到達できるように昇圧剤を適宜使用すべきとしている。
平均血圧65mmHg以上を保つための血管収縮薬の第一選択はノルアドレナリンまたはドパミンを推奨し、アドレナリン、フェニレフリン、
バソプレッシンは初期投与に適さないとしている。
しかしMorelliらのその後の報告11)では、敗血症性ショック患者に当初よりフェニレフリンもしくはノルアドレナリンをそれぞれ使用した群を比較し、
心係数、心拍数、肺動脈楔入圧、肺血管抵抗、末梢血管抵抗、酸素化、乳酸値などどれも有意差がなかったとしている。むしろ、
フェニレフリンを初期に導入することによってノルアドレナリンに比べて消化管の血流を落とすことなく血圧を維持できる可能性があると報告している。
Jhanjiらはノルアドレナリンを使用している敗血症性ショック患者16名について、平均血圧60mmHgの時と、ノルアドレナリンを漸増し、
平均血圧90mmHgまで上昇させたときの末梢の毛細血管血流、酸素運搬能などを検討している12)。これによればノルアドレナリンを平均
0.18→0.41μg/kg/minに増加させることにより平均血圧は90mmHgに上昇し、それに伴い酸素運搬能、毛細血管血流、組織酸素化なども改善したと報告している。
ノルアドレナリンの増量により平均血圧を60から90mmHgに増加させることにより、末梢組織血流を落とすことなく酸素運搬能を改善するとすれば、
SSCG2008の目標血圧はノルアドレナリンを増加してでもより高く設定する価値がある可能性を示唆する。
SCCG2008ではノルアドレナリンもしくはドパミンに抵抗性の敗血症性ショックに対してはエピネフリンが代替薬の第一選択となるとされている。
また左室充満圧の上昇や心係数の低下など左室機能不全などが考えられる場合や、静脈血酸素飽和度が目標値を達成できない場合はドブタミンを奨励しているが、
必要以上に心係数を上げることは戒めている。
Myburghらは敗血症性ショックを含む昇圧剤を必要とするICU入室患者をノルアドレナリン、アドレナリン群に割り付け、
多施設前向き二重盲検RCTを行っている13)。平均血圧70mmHg以上が血管作動薬なしでも24時間以上保たれるまでの期間、28日、90日の死亡率について、
両群間に有意差は認められなかった。そこで、効果・副作用が同等なら、費用対効果を考慮すると発展途上国ではアドレナリンを
第一選択にしてもいいのではないかと結論づけている。
SSCG2008ではノルアドレナリンに追加して低用量のバソプレッシンを追加してもよいが、
その効果はノルアドレナリン単独の場合と同等と予測されるという記述が追加されている。Russellらは多施設前向き二重盲検RCTにて少なくとも
5μg/minのノルアドレナリンを使用中の敗血症性ショック患者778人をバソプレッシン（0.01~0.03単位/min）併用群とノルアドレナリン
（5~15μg/min追加）単独群に分け、28日後、90日後の死亡率を比較している14)。その結果、2群間において28日後、90日後の死亡率、
臓器不全の程度に有意差は認められず、副作用の頻度も変わりなかった。しかし重症度が低い群だけ見るとバソプレッシン併用群で
ノルアドレナリン群と比較して死亡率がやや低い傾向があった（26.5% vs 35.7%, P=0.05）。
ただし、より重篤な群では28日死亡率に差はなかった（44.0% vs 42.5%, P=0.76）。
また、その後同じグループから15)、バソプレッシンとステロイドの相互作用が敗血症性ショックの生存率を上げるとの報告がなされている。
これは前述の試験のサブグループ解析である。バソプレッシン併用群とノルアドレナリン群に割り付けた後28日以内に779人中589人に対し、
臨床的判断によってステロイドが投与された。ステロイドを追加された群ではステロイド非使用群に対し重症者が多かったため、
ステロイド使用と非使用では死亡率を比較していない。ステロイドを使用された中において、バソプレッシン併用群とノルアドレナリン群の間で、
重症度、ステロイドの使用量、使用開始時期などに差異はなかったが、少なくとも1日ステロイド投与を受けた中で、
バソプレッシン群はノルアドレナリン群と比較して28日死亡率が有意に低く（35.9% vs 44.7%, p=0.03）、90日死亡率も有意に低かった
（45.2% vs 55.5%, p=0.01）。一方、ステロイド投与を受けていない場合には、バソプレッシン群はノルアドレナリン群と比較して死亡率が上昇した
（33.7% vs 21.3%, p=0.06）。バソプレッシンとステロイドの相互作用は統計学的に明らかであった（p=0.008）。
またステロイド投与患者ではステロイド非投与患者と比較してバソプレッシンの血中濃度を有意に上昇させた
（ステロイド投与6時間後で33%, p=0.006、24時間後で67%, p=0.025）。敗血症性ショックに対するステロイド治療については様々な意見があるが
（本題から外れるので深く言及しないが）、機序ははっきりしないものの低用量バソプレッシンとステロイドの相互作用の話題は興味深い。
ただし、ステロイドの投与量や種類、投与期間などのプロトコールがあった訳ではなく、後向きのサブグループであるので、
その評価については今後のさらなる検討が待たれる。
以上のように血管作動薬・強心薬の使用についても、敗血症性ショックについてはSCCG2008の推奨はあるものの、
どれもエビデンスレベルから見ると確固たるものがあるわけではなく、我々が臨床病態に応じて使い分けていくしかないのが現状である。
一口にショックと言っても循環血液量減少性ショック、心原性ショック、血液分布不均衡性ショック（敗血症、アナフィラキシー、神経原性）、
拘束性・閉塞性ショック（緊張性気胸、心タンポナーデ、肺血栓塞栓症）などの様々な分類・原因があり、原疾患の診断・
治療が必要なのは言うまでもない。本稿では敗血症性ショックを中心に初期輸液・循環管理の一般論について概説した。
輸液の内容や心原性ショックへの対応は他稿に譲りたい。
1) Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM et al: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 36:296-327,2008.
2) Marik PE, Baram M, Vahid B et al: Does central venous pressure predict fluid responsiveness? A systematic review of the literature and the tale of seven mares. Chest 134:172-8. 2008
3) Auler JO Jr, Galas FR, Sundin MR, Hajjar LA et al: Arterial pulse pressure variation predicting fluid responsiveness in critically ill patients. Shock;30 Suppl 1:18-22,2008
4) Marik PE, Cavallazzi R, Vasu T, Hirani A et al: Dynamic changes in arterial waveform derived variables and fluid responsiveness in mechanically ventilated patients: a systematic review of the literature. Crit Care Med;37:2642-7,2009
5) Cannesson M, Musard H, Desebbe O et al: The ability of stroke volume variations obtained with Vigileo/FloTrac system to monitor fluid responsiveness in mechanically ventilated patients. Anesth Analg;108:513-7,2009
6) Hofer CK, Senn A, Weibel L et al: Assessment of stroke volume variation for prediction of fluid responsiveness using the modified FloTrac and PiCCOplus system. Crit Care;12:R82,2008
7) Compton FD, Zukunft B, Hoffmann C et al: Performance of a minimally invasive uncalibrated cardiac output monitoring system (Flotrac/Vigileo) in haemodynamically unstable patients. Br J Anaesth;100:451-6,2008
8) Feissel M, Michard F, Faller JP et al: The respiratory variation in inferior vena cava diameter as a guide to fluid therapy. Intensive Care Med;30:1834-7,2004
9) Barbier C, Loubières Y, Schmit C et al: Respiratory changes in inferior vena cava diameter are helpful in predicting fluid responsiveness in ventilated septic patients. Intensive Care Med;30:1740-6,2004
10) Yanagawa Y, Sakamoto T, Okada Y et al: Hypovolemic shock evaluated by sonographic measurement of the inferior vena cava during resuscitation in trauma patients. J Trauma;63:1245-8,2007
11) Morelli A, Ertmer C, Rehberg S et al: Phenylephrine versus norepinephrine for initial hemodynamic support of patients with septic shock: a randomized, controlled trial. Crit Care;12:R143,2008
12) Jhanji S, Stirling S, Patel N et al: The effect of increasing doses of norepinephrine on tissue oxygenation and microvascular flow in patients with septic shock. Crit Care Med;37:1961-6,2009
13) Myburgh JA, Higgins A, Jovanovska A et al: A comparison of epinephrine and norepinephrine in critically ill patients. Intensive Care Med; 34:2226-34,2009
14) Russell JA, Walley KR, Singer J et al: Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med 358:877-87,2008
15) Russell JA, Walley KR, Gordon AC et al: Interaction of vasopressin infusion, corticosteroid treatment, and mortality of septic shock. Crit Care Med;37:811-8,2009
Assuming you had everything planned down to the last detail when you started
work, EBS works great. To be honest, though, you may do some features that you
hadn���t planned. You get new ideas, your salespeople sell features you don���t
have, and somebody on the board of directors comes up with a cool new idea to
make your golf cart GPS application monitor EKGs while golfers are buzzing
around the golf course. All this leads to delays that could not have been
predicted when you did the original schedule.
-- Joel Spolsky
-- "Evidence Based Scheduling" ( http://www.joelonsoftware.com/items/2007/10/26.html )
Chuck Norris is his own boss. If you hire him, he'll tell your boss what to
do.
-- Shlomi Fish
-- Chuck
Norris Facts by Shlomi Fish ( http://www.shlomifish.org/humour/bits/facts/Chuck-Norris/ )