Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock 2004
Crit Care Med 2004 Vol. 32, No. 3
1. severe sepsisおよびsepsisに伴う臓器潅流障害（低血圧あるいは乳酸アシドーシス）を認めた場合， 速やかに蘇生を開始する．蘇生開始6時間以内に以下の全目標を達成することを目指す．（Grade B）
2. 蘇生開始6時間以内に，CVPが8-12 mmHgに達する程度の輸液を行ってもSvO2＜70 %の場合は， 濃厚赤血球輸血（Hct≧30 %まで）および/またはdobutamineを投与する（20μg/kg/hrまで）．（Grade B）
1．抗菌薬投与前に必ず適切な培養検体を採取する．血培は最低2セット採取する． 最低1セットは経皮的に，また48時間以上留置している血管内カテーテルがある場合は， カテーテルから血培を採取する．状況によっては尿，髄液，創部，気道分泌物，体液などの培養検体を抗菌薬投与前に採取する．（Grade D） ＊理想的には血管内カテーテルの各ルーメンから1セット以上血培を採取することが望ましい． 経皮的および経血管内カテーテル的の両方で血培を採取することは重要である．両方から同一の菌が検出された場合， その菌がsepsisの病原菌である可能性が高まる．また，経血管内カテーテル的に採取した検体で， 経皮的に採取した検体よりも2時間以上先に培養陽性となった場合，血管内カテーテルが感染源であると判断する根拠になりうる．検体の血液量も重要である．
2．感染巣および病原菌を同定すべく迅速に診断的検査を行う．感染巣と思われる部位の画像診断と検体採取を行う．（Grade E） ＊画像診断によりドレナージすべき感染巣が同定されることがある．
1. severe sepsisの診断から1時間以内に，適切な検体を採取した上で経静脈的に抗菌薬投与を開始する．（Grade E）
2. empiric therapyでは，予想される病原菌（細菌または真菌）に抗菌活性を有し， 感染巣と思われる部位に移行する抗菌薬を1剤あるいは複数剤投与する．地域と院内での微生物の感受性パターンを考慮し抗菌薬を選択する．（Grade D） ＊病原菌と感受性が判明した段階で抗菌薬の種類あるいはスペクトルを絞り込む（耐性菌の出現，医療費の抑制）． 全ての病原菌に対し十分量の抗菌薬を投与する．Sepsisでは肝/腎機能障害/体液分布異常を伴うことも多く， 抗菌薬の効果を最大限に高め，毒性を最小限に抑える血中濃度に設定する必要がある．
3. 48-72時間後に微生物学的，臨床的データに基づき，抗菌薬の投与計画を再評価する（耐性出現，毒性，医療費の抑制）． 病原菌が同定された後は，抗菌薬併用療法が単剤投与より優れることを示したエビデンスは存在しない．（Grade E）
a. Pseudomonas感染に対しては抗菌薬併用療法を好む専門家も存在する．（Grade E）
b. 好中球減少患者に対しては通常抗菌薬併用療法を行い，好中球減少期間は広域スペクトルの抗菌薬療法を継続する．（Grade E）
＊よりスペクトルの狭い抗菌薬を使用し，投与期間を減らすことにより，病原菌や耐性菌 （Candida, Clostridium difficile, Vancomicin-resistant Enterococcus faeciumなど）による重複感染が減少する可能性はあるが， 患者に対し抗菌活性をもつ抗菌薬を十分期間投与することの方が重要である．
4. 感染症ではないことが判明した場合は，耐性菌出現や他の病原菌の重複感染を防ぐため，速やかに抗菌薬投与を中止する．（Grade E） ＊severe sepsisとseptic shockの大多数において血培は陰性である．
1．severe sepsis全例で処置可能な感染巣の検索を行う．（膿瘍あるいは局所感染のドレナージ， 感染した壊死組織のデブリードマン，感染したdeviceの除去）（Grade E）
2. 感染巣の局所処置においては，合併症（出血，瘻孔形成，臓器障害など）を伴うこともあり， 侵襲の少ない治療法を選択する．（ドレナージを外科的ではなく経皮的に行うことを考慮するなど）（Grade E）
3. 腹腔内膿瘍，消化管穿孔，胆管炎，消化管虚血など局所処置可能な感染巣が同定されたら， 初期蘇生後速やかに感染巣に対する処置を行う．（Grade E）
4. 血管内カテーテルが原因である可能性があるときは，別のルートを確保後に速やかに抜去する．（Grade E）
1. 初期輸液は天然/人工の膠質液，晶質液のいずれを用いても良い．（Grade C）
2. 循環血液量減少に対して，晶質液輸液では500-1000mL/30分，膠質液輸液では300-500mL/30分を， 輸液に対する反応（血圧上昇，尿量増加，血管内volume overload）をみながら繰り返す．（Grade E）
＊血管拡張や血管透過性亢進により，蘇生開始後24時間は積極的な輸液を要することが多い． InputはOutputを大きく上回り，この期間においてIn/Outバランスは輸液療法の必要性を判断する指標として有用ではない． 慎重なモニタリング下で輸液に対する反応をみながら，肺水腫をきたさないようにする．
1. 適切な初期輸液にて十分な血圧と臓器潅流を回復できない場合，血管収縮薬の投与を開始する． 致命的な低血圧がある場合は，初期輸液中，hypovolemiaがまだ補正されていない段階においても血管収縮薬が必要となることがある．（Grade E）
2. norepinephrineあるいはdopamineはseptic shockの低血圧を補正する第一選択薬である．（Grade D）
＊dopamineは主に1回拍出量，心拍数を上昇させることにより平均動脈圧，心拍出量を上昇させる． norepinephrineは血管収縮により平均動脈圧を上昇させ，dopamineと比較すると心拍数や1回拍出量の変化は少ない． いずれもsepsisによる低血圧を補正する第一選択薬であるが，norepinephrineの方が有効である可能性がある． dopamineは特に心収縮力が低下している場合に有効であるが，頻脈をきたしやすく，催不整脈作用も強い．
3. severe sepsisの治療において，腎保護目的にdopamine低用量投与を行うべきではない．（Grade B） ＊dopamine低用量投与による腎機能維持/改善を支持するデータは存在しない．
4. 血管収縮薬を必要とする患者では，可能であれば速やかにAラインを確保する．（Grade E） ＊shockでは，カフでの血圧測定は不正確である．Aラインでの実測血圧はより正確かつ再現性が高い．
5. 適切な輸液蘇生および高用量の血管収縮薬を使用しても血圧が維持できない場合，vasopressinの使用を考慮する． （norepinephrineやdopamineの代替薬としては推奨されない．）成人に使用する場合は0.01-0.04 umits/minで投与する．1回拍出量を減少しうる．（Grade E） ＊vasopressinは血管収縮作用を持ち，変力/変時作用を持たない．投与速度が0.04 U/minを超えると心筋虚血，心拍出量の低下，心停止のリスクが高まる．
1. 適切な輸液蘇生後も心拍出量が低い患者ではdobutamineを考慮する．低血圧がある場合には血管収縮薬を併用する．（Grade E） ＊dobutamineは十分な左室充満圧・平均動脈圧のもとでも心拍出量が低い場合の第一選択薬である．強心薬と血管収縮薬は混注せず使用する．
2. 心係数を任意に設定した高いレベルまで増加させる治療は推奨されない．（Grade A）
1. 適切な輸液蘇生後も血圧維持に血管収縮薬投与が必要な場合，corticosteroidsの静脈内投与 （hydrocortisone 200-300mg/日，7日間，1日3-4回あるいは持続投与）が推奨される．（Grade C）
a. ACTH刺激試験でcorticosteroid増加反応のある症例（ACTH 250μg/dL投与30-60分後にcortisolが9μg/dL以上上昇する） ではステロイド投与を中止する専門医も存在するが，ステロイド開始に際して検査結果を待つ必要はない．（Grade E）
b. septic shockの改善後，ステロイドを減量する．（Grade E）
c. 治療終了時にcorticosteroidsの漸減を考慮する．（Grade E）
d. fludrocortisone（50μg 1日4回経口）を追加する場合がある．（Grade E）
2. septic shockの治療目的で300mg/dayを超えるhydrocortisoneを使用しない．（Grade A）
3. shockでない場合は，sepsisの治療にcorticosteroidsを使用しない． ただしステロイド投与歴がある場合や内分泌疾患で必要な場合,ステロイド維持療法継続やstress doseのステロイド投与は禁忌ではない．（Grade E）
1. 死亡リスクが高い患者（APACHE��score≧25，sepsisによる多臓器不全，septic shock，sepsisによるARDS）では， 禁忌（出血など）のない場合にrhAPCの投与が推奨される．（Grade B）
1. 臓器潅流障害が改善し，重篤な冠動脈疾患，急性出血，乳酸アシドーシスなどの輸血を考慮すべき病態が存在しない場合， Hb＜7.0g/dLに低下した場合に限り，濃厚赤血球をHb 7.0-9.0g/dLを目標として輸血する．（Grade B） ＊severe sepsisにおける適正なHbは定まっていない．
2. Erythropoietin(EPO)はsevere sepsisに伴う貧血に対する治療としては推奨されないが，腎不全による 赤血球産生障害などの妥当な理由があれば投与してもよい．（Grade B） ＊sepsisでのEPO投与に関する明らかな情報は存在しない．重症患者に対しEPOを投与したところMAP投与が減少したがoutcomeに対する影響は無かったとの報告がある．
3. 出血や観血的処置の予定がない場合に，凝固検査異常値を是正するために新鮮凍結血漿をルーチンに使用することは推奨されない．（Grade E）
4. severe sepsisとseptic shockの治療にアンチトロンビン製剤の投与は推奨されない．（Grade B） ＊アンチトロンビン製剤投与による死亡率の改善は無く，ヘパリンと併用した場合に出血のリスクが高い．
5. 血小板輸血は出血の有無に関わらず血小板数＜5000/mm3の場合に施行する． 出血のリスクが高い場合には血小板数5000-30000/mm3で血小板輸血を考慮してよい．手術あるいは観血的処置前の場合には血小板数≧50000/mm3が必要である．（Grade E）
1. ALI/ARDSでは高1回換気量，高呼気プラトー圧を避ける．人工呼吸開始時から1回換気量を低く保ち， 1-2時間かけて低1回換気量（6mL/kg予想体重），呼気プラトー圧＜30 cmH2Oの維持を目指す．（Grade B） ＊低1回換気量（6mL/kg予想体重）にて死亡率の低下をみた報告がある．
2. プラトー圧および1回換気量をできるだけ低くするため，ALI/ARDSにおいて高炭酸ガス血症（hypercapnia）は許容される．（Grade C） ＊頭蓋内圧亢進時にはhypercapniaは禁忌である．
3. PEEPは肺胞虚脱を防ぎ得る最小値に設定する．酸素化障害の程度および適切な酸素化を維持するために 必要なFiO2に基づきPEEPを設定するのはよい方法である．肺胸郭コンプライアンスを測定し，PEEPを設定することもある．（Grade E）
4. 経験豊富な施設では，体位変換に伴うリスクが低い場合に，有害なレベルのFiO2や高いプラトー圧を要するARDS患者に対して，腹臥位換気を考慮する．（Grade E）
5. 禁忌でなければ，VAPを予防するため，ギャッジアップ45°で管理する．（Grade E）
6. 人工呼吸器からの離脱プロトコールを準備しておき，人工呼吸器患者が以下の条件を満たす場合， 人工呼吸器離脱の可能性を評価する自発呼吸トライアル（30-120秒）を施行する． 自発呼吸トライアルにて呼吸数＞35/分，SpO2＜90%．心拍数＞140bpmあるいは20%以上の心拍数変化， 収縮期血圧＞180あるいは＜90mmHg，不隠，発汗，不安のいずれも認めない場合は，抜管を考慮する． 自発呼吸トライアルの代替方法としては，CPAP 5 cmH2O下でPressure Supportを低く設定する方法，Tピースの使用が挙げられる．（Grade A）
a)覚醒している
b)血管収縮薬なしで血行動態が安定している
c)潜在的なリスクがない(原疾患がコントロールされている，咳反射がある)
d)必要とする換気量とPEEPが低い（Minute ventilation＜15L/min, PEEP≦5cmH2O）
e)必要とするFiO2をface maskあるいはnasal cannulaで安全に投与できる（PaO2/FiO2＞200mmHg）
1. 重症の人工呼吸器患者に鎮静が必要な場合，プロトコールを使用する．そのプロトコールにはsedation scaleに基づく鎮静目標を含める．（Grade B）
2. 間歇投与または持続投与に関わらず，sedation scaleにて予め設定された鎮静目標に沿い， 毎日鎮静薬を中断あるいは減量して覚醒させたのち再投与する方法が推奨される．（Grade B） ＊連日覚醒するまで鎮静薬を中断あるいは減量することにより，人工呼吸器装着期間， ICU入室期間が短縮する可能性がある．また，鎮静プロトコールの使用により人工呼吸器装着期間，ICU入室期間が短縮し，気管切開を要する割合も減少する．
3. sepsisでは筋弛緩薬の投与を可能な限り避ける（投与中止後に筋弛緩作用が遷延する）． 人工呼吸開始後1時間を超えて筋弛緩薬を使用する必要がある場合は，筋弛緩モニタリング下において間歇投与あるいは持続投与を行う．（Grade E）
1. 初期治療により全身状態が安定したら，血糖値＜150 mg/dLを維持する． 血糖コントロールにはインスリンとグルコースの持続投与を用いる． インスリン開始後は30-60分毎に血糖値を測定し，血糖値安定後は4時間毎に血糖値を測定する．（Grade D） ＊手術患者において，インスリン持続投与にて血糖値80-110 mg/dLに維持することにより有意に生存率改善したとの報告がある．
2. severe sepsisの血糖コントロールには栄養管理が必要であり，経腸栄養を用いることが望ましい．（Grade E）
1. 急性腎不全において，血行動態が安定していれば，HDとCHDFは同等である．血行動態が不安定なsepsisでは，CHDFを用いることにより体液管理が容易となる．（Group B）
1. 血行動態改善や血管収縮薬投与量の減少を目的とした重炭酸投与は， pH≧7.15であれば灌流障害に伴う乳酸アシドーシスの治療として推奨されない． 低pH下での血行動態や血管収縮薬必要量に対する重炭酸の効果については明らかではなく，また全pH下において重炭酸のoutcomeへの影響も明らかではない．（Grade C）
1. severe sepsisでは低用量ヘパリンあるいは低分子ヘパリン投与によるDVTの予防を行う． ヘパリン投与が禁忌の場合（血小板減少，凝固異常，activeな出血，最近の脳出血の既往など）は， 弾性ストッキングや間歇的圧迫装置などが推奨される（末梢血管障害などの禁忌がない場合）． DVTの既往があるなどハイリスクの患者では，薬物治療と装置を用いた治療を併用することが望ましい．（Grade A）
1. 全てのsevere sepsisにおいてストレス潰瘍の予防を行う．H2 blockerはsucralfateよりも効果的である．PPIのH2 blockerに対する相対的有効性は不明である．（Grade A） ＊凝固異常，人工呼吸，低血圧といったストレス潰瘍の予防が有用である状況は，しばしばsevere sepsisやseptic shockでもみられる状況である．
1. 予想される転帰や現実的な治療目標を含めた今後の治療方針について患者・家族と話し合う．（Grade E）
1. 人工呼吸管理 機能的残気量が少ないため，乳幼児のsevere sepsisでは早期の挿管が必要となることがある．未熟児では網膜症を防ぐため，高酸素血症を避ける．
2. 輸液蘇生 小児のseptic shockの救命では，積極的な輸液が重要である．初期輸液は20mL/kgを最初の5-10分以内にボーラス投与し， 心拍出量，心拍数，尿量，capillary refill，意識レベルなどの臨床症状をモニターしながら漸増する． 小児は通常成人よりも血圧が低く，血管収縮および心拍数増加により血圧低下を防ぐ．そのため， 血圧自体は蘇生が適正であるかを評価する指標となりにくい．volume overの小児では肝腫大がみられ，輸液蘇生の妥当性を判断する有用な指標となりうる．
3. 血管収縮薬/強心薬（適切な輸液蘇生が行われた後に使用する．） 小児のsevere sepsisでは，低心拍出量かつ高体血管抵抗，高心拍出量かつ低体血管抵抗， 低心拍出量かつ低体血管抵抗の場合がありうる．輸液蘇生に反応しないshockでは， 病態に応じて血管収縮薬/血管拡張薬/強心薬の単独使用あるいは併用を開始する． 輸液蘇生に反応しない低血圧の小児ではdopamineが第一選択薬である． dopamineに反応しないshockではepinephrineあるいはnorepinephrineが有用であることがある． 低心拍出量がみられる小児ではdobutamineが有用である．輸液蘇生や強心薬投与にもかかわらず， 高体血管抵抗や不安定な循環動態が持続する小児では，血管拡張薬が有用である可能性がある． nitroprussideやnitroglycerinなど半減期の短い血管拡張薬は，epinephrine抵抗性の低心拍出量/高体血管抵抗を伴う shockに対する第一選択薬である．epinephrineおよびニトロ系血管拡張薬の使用にもかかわらず， 血圧正常/低心拍出量/高体血管抵抗の状態が持続する小児では，PDE-�形乏果瑤療衢燭鮴儷謀�に検討する．
4. 治療目標 治療目標は，capillary refill＜2秒，正常心拍数，四肢冷感がないこと， 尿量＞1mL/kg/hr，正常な精神状態，乳酸値の低下/base excessの改善，中心静脈血あるいは 混合静脈血酸素飽和度（SvO2）≧70 %を達成することである．チアノ−ゼ性先天性心疾患や重症肺疾患などSaO2の低い小児では， 混合静脈血酸素飽和度よりもSaO2とSvO2との差の方が有用な指標となる．血圧は単独では有用な指標とはならない． Swan Ganz使用下では，治療目標は心係数＞3.3，＜6.6L/min/m2で，正常灌流圧であることとなる．
5. 小児のseptic shockに対するアプローチ
6. ステロイド hydrocortisoneはカテコラミンに反応しない場合，副腎不全が疑われる/判明しているときに使用する． septic shockの小児に対するステロイドの有用性・最適な投与量に関して明確なコンセンサスはない．
8. GM-CSF 好中球減少（＜1500/μL）を伴う新生児のsepsisにおいて，GM-CSF製剤の7日間投与により，予後が改善したとの報告がある．
9. DVTの予防 小児におけるDVTの大多数はCVカテーテルに関連するものである．大腿静脈にCVカテーテルを挿入した小児の25%にDVTが生じる． 小児におけるヘパリンによるDVT予防に関してはdataが存在しない．
10. ストレス潰瘍の予防 小児においてストレス潰瘍の予防を検討したstudyは存在しない．小児においても成人と同様の割合で消化管出血が生じる． 成人と同様，小児においても凝固異常や人工呼吸は消化管出血のリスクファクターとなる．人工呼吸下の小児では通常 H2 blocker投与によりストレス潰瘍の予防を行うが，効果については不明である．
11. 腎補助療法 無尿/乏尿あるいはvolume overloadの小児において，CHDFは有用であるかもしれない．
12. 血糖コントロール 静脈栄養下の乳児は低血糖をきたしやすい．小児において厳格な血糖コントロールの有用性を示したstudyは存在しない．
13. 鎮静薬，鎮痛薬 人工呼吸下の小児に対する適切な鎮静と鎮痛は重要であるが，特定の薬剤を支持するdataは存在しない．
14. 血液製剤 適切なdataは存在しないが，severe sepsisとseptic shockの小児においては，正常範囲内にHbを保つことが合理的である．
15. IVIG severe sepsisとseptic shockの小児においてIVIGにより死亡率が減少するとの報告がある．
16. ECMO(extracorporeal membrane oxygenation) ECMOはseptic shockの小児に使用されているが，その効果については明らかではない．
A Tale of Two Cities LITE(tm)
-- by Charles Dickens
A man in love with a girl who loves another man who looks just
like him has his head chopped off in France because of a mean
lady who knits.
Crime and Punishment LITE(tm)
-- by Fyodor Dostoevski
A man sends a nasty letter to a pawnbroker, but later
feels guilty and apologizes.
The Odyssey LITE(tm)
-- by Homer
After working late, a valiant warrior gets lost on his way home.
<rindolf> buu: do you have a working manual of BL?
<rindolf> s/working/up-to-date/
<buu> It's kind of sort of up to date
<perlygatekeeper> he means NO
<buu> I've got some docs!
<rindolf> buu: do you have a functional spec? An architecture
document? An interface whitepaper? A developer's
guide? A user manual? A "The BL-Book" and "BL - The
Program"?
<buu> rindolf: no, no, no no and no
-- Discussing the merits of documenting one's pet languages on
-- #perl, Freenode